Nádraží i celou trať z Prahy do Plzně vybudovala společnost Česká západní dráha. Budovy nádraží byly postaveny ve strohém architektonickém stylu s klasicistními a romantickými vlivy. Vedle hlavní jednopatrové budovy zde byla i sousední služební budova s novogotickou hranolovitou věží. Prvních větších úprav se nádraží dočkalo v roce 1888, o šest let později byla dráha zestátněna a od roku 1895 se stanice nazývala Smíchov (ještě dlouho se jí ale mezi lidmi říkalo Západní nádraží).

Koncem druhé světové války nádraží poškodilo spojenecké bombardování, zasáhly ho také události Pražského povstání v květnu 1945, kdy v jeho prostoru operovaly tři obrněné vlaky. V 50. letech bylo původní nádraží, jež stálo trochu severněji než dnes, bez většího zájmu zbouráno a v letech 1953 až 1956 vzniklo nádraží nové podle projektu architektů Jana Zázvorky a Ladislava Žáka ve stylu klasicizujícího funkcionalismu.

Výtvarnou výzdobu odbavovací haly vytvořil malíř Richard Wiesner; tvoří jí čtyřicetimetrová budovatelská freska s téměř 80 postavami symbolizující československý lid v práci při výstavbě země. Posledním velkým zásahem před nyní plánovanou rekonstrukcí bylo napojení nádraží na metro v roce 1985.